Groupe d'Etude des Diabètes Mitochondriaux (GEDIAM)

Le Groupe d'Etude des Diabètes Mitochondriaux (GEDIAM) a été fondé en 1995 par Pierre-Jean Guillausseau, Bernard Vialettes et Pascale Massin. A la suite de l'observation d'une première famille de patients atteints d'un diabète mitochondrial (Maternally Inherited Diabetes and Deafness, MIDD), il était en effet apparu que la description des caractères phénotypiques était incomplète (1). Le GEDIAM, émanation directe de l'Alfédiam, s'est constitué en réseau d'étude et de prise en charge clinique et génétique des patients atteints de la maladie. Des questionnaires destinés à recueillir les observations ont été diffusés en même temps que le bulletin bi-annuel à tous les membres de l'Alfédiam. La version actualisée de ces fiches est disponible sur le site. Les données sont collectées par P.J.Guillausseau, à l'Hôpital Lariboisière à Paris. Un centre de référence en ophtalmologie a également été constitué par Pascale Massin, avec lecture centralisée des clichés et des angiographies fluorescéiniques. Les manifestations ophtalmologiques spécifiques (la dystrophie maculaire réticulée n'avait pas été reconnue auparavant) ont ainsi pu être décrites (2,3). Ce centre est disponible pour donner tout avis, en particulier diagnostique. L'atteinte d'autres organes, l'évolution, le traitement et les complications micro-et macrovasculaires du diabète ont été précisées. Les données des patients atteints de MIDD ont pu être comparées à celles d'un groupe de patients atteints des formes " communes " de diabète, et appariés selon le sexe, l'âge, le type et la durée de diabète, et pour les complications selon l'HbA1c. Les résultats cliniques ont été présentés au cours de réunions de l'Alfédiam, de l'EASD et de l'ADA, et publiés en mai 2001 (4). Les données concernant la microangiopathie sont en cours de publication. À ce jour, ont été recensés 72 patients atteints de MIDD et porteurs de la mutation mtDNA 3243, 15 parents au premier degré cliniquement indemnes présentant la même mutation, ainsi que 3 patients atteints d'une forme phénotypique différente du MIDD , le MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic acidosis, Stroke-like episodes). Des patients atteints de diabète mitochondrial lié à des délétions ou à des mutations autres que la mutation mtDNA 3243 ont été aussi étudiés.

Recommandations pour la recherche d'un diabète mitochondrial.
télécharger le doc ppt Dépistage MIDD

Devant un patient se présentant comme un diabète de type 2 (87% des cas), ou plus rarement comme un diabète de type 1 (13% des cas), certains éléments ont une valeur d'orientation positive pour la recherche d'une mutation de l'ADNmt (dans la majorité des cas la mutation 3243). Ce sont l'absence d'obésité (IMC<30 kg/m2) (sensibilité 100%, spécificité 73,3% ), la surdité ou la diminution de l'acuité auditive (sensibilité 98,5%, spécificité non calculée), la dystrophie maculaire réticulée (sensibilité 86%, spécificité 100%), et un antécédent maternel de diabète (sensibilité 72,5%, spécificité 71,4%). Ces éléments sont issus de l'étude des 52 patients atteints d'un MIDD et appariés à 98 patients atteints de diabète " commun ", chez qui la recherche de la mutation 3243 de l'ADNmt était négative(4).
La recherche de mutation est réalisée habituellement à partir des leucocytes du sang périphérique (pour plus de détails, contacter un des Laboratoires de Génétique indiqués à la fin de cette notice ou l'un des coordonnateurs du GEDIAM). La recherche de la mutation 3243 peut être négative en dépit d'un phénotype évocateur. En effet, le pourcentage d'ADNmt muté varie énormément d'un tissu à l'autre et les leucocytes sont parmi les types cellulaires les moins informatifs. En cas de forte suspicion clinique avec absence de la mutation 3243 dans le sang, il est conseillé de rechercher cette mutation à partir de cellules de la muqueuse buccale et de follicules pileux (5). Un protocole de recherche est en cours afin de rationaliser le choix des cellules optimales pour la recherche de la mutation.

Recherche de la mutation chez les apparentés cliniquement indemnes

En 2001, en accord avec la législation, un groupe multidiciplinaire pour l'étude génétique des personnes cliniquement indemnes, mais susceptibles d'être porteuses de mutations de l'ADN mitochondrial, a été constitué avec François Cornélis (Paris, Lariboisière). Ses statuts ont été déposés au Ministère de la Santé., sous le titre : " Equipe pluridisciplinaire de prise en charge clinique et génétique de personnes asymptomatiques ayant des antécédents familiaux de diabète mitochondrial. Equipe du GEDIAM (Groupe d'étude des diabètes mitochondriaux)". Les membres de l'Alfédiam peuvent se joindre, s'ils le souhaitent, à ce groupe multidisciplinaire.

Protocoles en cours

Les protocoles actuels du Gédiam sont les suivants :

• Etude de la grossesse des femmes atteintes d'un MIDD ou simplement porteuses de la mutation 3243 de l'ADNmt
• Description de la myocardiopathie
• Dépistage du diabète mitochondrial devant une dystrophie maculaire réticulée (pattern dystrophy). Quatre photographies caractéristiques des lésions maculaires du MIDD sont jointes :
  • photos 1 et 2 : lésions débutantes avec dépôts péri-maculaires isolés
  • photo 3 : lésions plus évoluées, avec dépôts péri-maculaires et péri-papillaires,
  • photo 4 : lésions évoluées, avec atrophie de l'épithélium pigmentaire.
    Ces photographies sont destinées à être diffusées auprès des ophtalmologistes correspondants des membres de l'Alfédiam. Devant de telles lésions, une recherche de la mutation doit être réalisée. Pouvez-vous remplir les fiches clinique et ophtalmologique correspondantes, nous les retourner par courrier, fax ou e-mail, en indiquant que c'est la dystrophie qui a été le symptôme révélateur
• Recherche de la mutation dans des tissus différents (leucocytes, cellules épithéliales urinaires et cellules de la muqueuse buccale, (C.Bellanné-Chantelot).

Traitement par le Co-enzyme Q10

Le traitement est donné sous forme d'Iuvacor, 3cp à 50 mg/jour, éventuellement associé à la L-Carnitine, 2 flacons de 1g/jour p.o. La tolérance est excellente. Les patients se procurent ces médicaments auprès des Pharmacies Centrales des Hôpitaux. Pour la mise en route du traitement, il faut demander à la Pharmacie de l'hôpital un formulaire d'utilisation temporaire (AIT). Les patients bénéficiant de l'ALD 30 (diabète) sont pris en charge à 100%, mais non les porteurs indemnes. A ce jour, il n'existe pas d'étude controlée chez des patients atteints de MIDD, ou chez des porteurs de la mutation 3243 cliniquementr indemnes. La seule étude a été faite en ouvert par Suzuki et al (Diabetologia 1998;41:584-8). Les résultats en sont positifs, mais d'interprétation délicate, faute de groupe témoin. Voir aussi la lettre de B.Vialettes dans la même revue (Diabetologia 1995;38:1468-87).
Le dossier de la prise en charge par l'Assurance Maladie du traitement spécifique par le Co-enzyme Q10 à titre préventif des porteurs de la mutation cliniquement indemnes ou à titre de prévention secondaire en l'absence de diabète relevant de l'ALD 30 est à l'étude.

Réunions du GEDIAM

Une réunion sur le thème des diabètes mitochondriaux sera organisée à Paris à la fin de l'année 2002, ou au début de l'année 2003.

Travaux publies par le GEDIAM

1) B. VIALETTES, V. PAQUIS-FLUCKINGER, P. SILVESTRE-AILLAUD, D.B. DAHAN, J.F. PELISSIER, F. ETCHARY-BOUYX, D. RACCAH, H. GIN, P.J. GUILLAUSSEAU, D. VANUXEN, F. ROSSINI, J. POUGET, P.COZONE, C. DESNUELLE.
Extra-pancreatic manifestations in diabetes secondary to mitochondrial DNA point mutation within the tRNA leu(UUR) gene. Diabetes Care 1995 ; 18 : 1023-1028
2) P.MASSIN, PJ.GUILLAUSSEAU, B.VIALETTES, V.PAQUIS-FLUCKLINGER, F.ORSINI, A.GRIMALDI, A.GAUDRIC.
Macular pattern dystrophy associated with a mutation of mitochondrial DNA. Am J. Ophthalmol 1995 ; 120 : 247-248
3) P.MASSIN, M.L.VIRALLY, B.VIALETTES, M.PAQUES, H.GIN, B.POROKHOV, S.CAILLAT-ZUCMAN, P.FROGUEL, V.PAQUIS-FLUCKLINGER, A.GAUDRIC, P.J.GUILLAUSSEAU.
Prevalence of macular pattern dystrophy in maternally inherited diabetes and deafness. Ophthalmology 1999 ; 106 : 1821-1827
4) PJ.GUILLAUSSEAU, P.MASSIN, D.DUBOIS-LAFORGUE, J.TIMSIT, M.VIRALLY, H.GIN, E.BERTIN, J.F.BLICKLE, B.BOUHANICK, J.CAHEN-VARSAUX, S.CAILLAT-ZUCMAN, G.CHARPENTIER, P.CHEDIN, C.DERRIEN, P.DUCLUZEAU, A.GRIMALDI, B.GUERCI, E.KALOUSTIAN, A.MURAT, F.OLIVIER, M.PAQUES, V.PAQUIS-FLUCKLINGER, B.POROKHOV, J.SAMUEL-LAJEUNESSE, B.VIALETTES.
Maternally Inherited Diabetes and Deafness: A multicenter Study. Ann Intern Med 2001;134: 721-72
5) NARBONNE H., PERUCCA-LOSTANLEN D., DESNUELLE C., VIALETTES B., SAUNIERES A., PAQUIS-FLUCKLINGER V.
Searching for A3249G mtDNA mutation in buccal mucosa in order to improve the screening of patients with mitochondrial diabetes. Eur. J. Endocrinol. 2001 ; 145 : 541-542

Membres du Gédiam

Cliniciens : Pierre-Jean GUILLAUSSEAU, Marie LALOI-MICHELIN, Agnès DELAVAL Julien SAMUEL-LAJEUNESSE, Jean-Philippe KEVORKIAN, Hugues CHABRIAT (Paris, Lariboisière), Bernard VIALETTES, Hervé NARBONNE (Marseille), José TIMSIT, Danièle DUBOIS-LAFORGUE (Paris, Necker), Bernard BAUDUCEAU, Olivier DUPUY (Hôpital Bégin, Saint-Mandé), Françoise DURON (Paris, Saint-Antoine), Sylvie CASANOVA (CCN, Saint Denis), Monique MARTINEZ (Gonesse), Marielle VINCENOT (Saint Germain), Henri GIN (Bordeaux), Eric BERTIN (Reims), Jean-Frédéric BLICKLE, Sylvie BOULLU-SANCHIS (Strasbourg), Béatrice BOUHANICK (Angers), Juliette CAHEN-VARSAUX, Pierre CHEDIN (Argenteuil), Guillaume CHARPENTIER, Marie VIRALLY (Corbeil), Christèle DERRIEN (Rennes), Pierre-Henri DUCLUZEAU (Lyon), André GRIMALDI (Paris, La Pitié), Bruno GUERCI (Nancy), Edgar KALOUSTIAN, Michel ASSAYAG (Compiègne), Arnaud MURAT (Nantes), Frédérique OLIVIER (Cahors)

Ophtalmologistes : Pascale MASSIN, Michel PAQUES (Paris, Lariboisière)

Généticiens : Christine BELLANNE-CHANTELOT (Paris, Saint Antoine), Véronique PAQUIS-FLUCKLINGER (Nice), Sophie CAILLAT-ZUCMAN, Agnès RÖTIG (Paris, Necker), Philippe FROGUEL (Lille, Londres), François CORNELIS (Paris, Lariboisière).

Télécharger

• GEDIAM fiche Clinique (fichier doc)
• GEDIAM fiche Grossesse (fichier doc)
• GEDIAM Fiche Ophtalmo (fichier doc)
• GEDIAM Fiche Myocardiopathie (fichier doc)

Contact :
Pierre-Jean Guillausseau
Service de Médecine B Hôpital Lariboisière
2 rue Ambroise-Paré F 75010 Paris France
Tel 33149956382 Fax33149956372
e.mail: pierre-jean.guillausseau@lrb.ap-hop-paris.fr

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