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J.F. GAUTIER (1), B. CAHAGNE (2), G. EDAN (2), N. BALARAC (3), S. HALIMI (4)
H. ALLANNIC (2)
Coordinateur : H. Allanic. Rapporteur : J.F. Gautier
(1) Paris, (2)
Rennes, (3) Saint Laurent du Var, (4) Grenoble
Texte établi par le comité d'experts ci-dessus (réuni le 27 mars 1996) et validé par les membres des conseils d'administration et scientifique de l'ALFEDIAM
Conseil d'administration de l'ALFEDIAM: G. Cathelineau, Ph. Vague, J.M. Brun, C. Levy Marchal, H. Allanic, J. Bel Khadir, D . Bensoussan, J.F. Blickle, J.L. Chiasson, A. Dubreuil, P. Fontaine, A. Golay, A. Grimaldi, S. Halimi, E. Kaloustian, G. Michel, L. Monnier, D. Simon, G. Slama, B. Vialettes.
Conseil scientifique de l'ALFEDIAM: R. Assan, J. Girard Ch. Boitard, G. Cathelineau, J.M. Brun, M. Beylot, V. Durlach, J. Capeau, H. Gin, A. Grimaldi, M. Marre, J.C. Henquin, P. Saï.
La neuropathie diabétique périphérique se définit par la présence de symptômes e/ou de signes d'altération nerveuse périphérique secondaires au diabète, après exclusion des autres causes de neuropathie; elle peut donc être infra-clinique ou symptomatique. Elle touche le système nerveux périphérique et le système nerveux autonome, ces atteintes étant à l'origine d'un groupe hétérogène de syndromes. La neuropathie autonome et le pied diabétique (complications possibles de la neuropathie) ont déjà été traités dans le cadre des recommandations de l'ALFEDIAM [1, 2] et ne seront donc pas abordés ici.
HISTOIRE NATURELLE DE
LA NEUROPATHIE DIABETIQUE
Elle affecte les patients atteints de diabète insulino-dépendant (DID) et les patients atteints de diabète non insulino-dépendant (DNID) avec la même fréquence mais elle varie de 0 à 93 % selon les études [3]. Les raisons de cette disparité sont multiples: les symptômes cliniques ne sont pas spécifiques à la neuropathie diabétique; la prévalence dépend des critères diagnostiques utilisés et de l'utilisation ou non des tests électro-physiologiques dont la sensibilité est variable; les vitesses de conduction nerveuse diminuent physiologiquement avec l'âge; les fibres nerveuses de type différent pouvant être atteintes. L'étude de Pirart [4] fait toujours référence: environ 4 500 patients ont été étudiés entre 1947 et 1973, les critères de diagnostic étaient essentiellement cliniques: la prévalence de la neuropathie augmente avec la durée d'évolution du diabète: 7 % pour un diabète découvert à moins de 1 an et s'élève à moins de 50 % après 25 ans d'évolution. Les 2 facteurs essentiels retenus par Pirart pour leur incidence sur la fréquence et la gravité de la neuropathie sont la durée de la maladie diabétique et la qualité du contrôle glycémique. Ces données ont été confirmées par Young et al. [5], Ziegler et al. [6]. Les observations récentes de Partanen [7] portant exclusivement sur la neuropathie des DNID confirment certaines données rapportées par Pirart. La prévalence de la neuropathie au moment du diagnostic est de 8,3 %. La fréquence va en augmentant avec le temps, la qualité du contrôle glycémique est un élément important sur le plan évolutif et, donnée nouvelle, la diminution des taux d'insulinémie circulante constituerait un facteur aggravant.
En dehors des préjudices fonctionnels dont elle est responsable, la neuropathie diabétique est associée à une mortalité accrue. Ainsi Navarro et al. [8] ont montré une diminution de la survie chez les sujets ayant une diminution des vitesses de conduction nerveuse. L'étude de Partanen [7] confirme l'existence d'une association entre la neuropathie, le déséquilibre glycémique et l'incidence des complications cardiovasculaires.
ASPECTS
PHYSIOPATHOLOGIQUES
Le rôle de l'hyperglycémie dans l'histoire naturelle de la neuropathie diabétique révélé par les études épidémiologiques a trouvé une confirmation récente dans l'étude du DCCT. Cette étude [9] révèle dans la cohorte de prévention primaire concernant des sujets indemnes de neuropathie lors de leur inclusion dans l'étude, que l'insulinothérapie intensive pendant 5 ans, réduit de 69 % l'apparition de la neuropathie par comparaison au traitement comportant 1 ou 2 injections d'insuline/jour. Dans le groupe de prévention secondaire (patients porteurs d'une neuropathie lors de l'inclusion dans l'étude), l'insulinothérapie intensive diminue l'apparition de la neuropathie clinique de 57 % par rapport à l'insulinothérapie conventionnelle. A côté de ces données aujourd'hui bien établies, il apparaît qu'en contrepartie 50 % des patients, quel que soit leur type de diabète, quel que soit le niveau de leur équilibre glycémique ne développent pas de neuropathie clinique, même après 20 ans d'évolution. A l'opposé certains patients peuvent présenter une neuropathie invalidante peu de temps après le diagnostic de diabète [10]. Ces constatations suggèrent l'existence de facteurs indépendants de l'état de l'hyperglycémie chronique dans la physiopathologie de la neuropathie. Ces facteurs pourraient être génétiques et/ou liés à l'environnement notamment nutritionnel. On expliquerait ainsi une prévalence plus importante de la neuropathie dans certaines populations: indienne, nord-africaine.
Plusieurs mécanismes intriqués les uns aux autres ont été proposés pour expliquer l'effet toxique de l'hyperglycémie sur la cellule de Schwann et les axones: I'activation de la voie des polyols, la toxicité des produits terminaux de la glycation des protéines, le stress oxydatif, les facteurs vasculaires en particulier l'ischémie, l'oxyde nitrique, les anomalies hémorrhéologiques, les facteurs de croissance, les facteurs immunologiques et enfin l'insuline. Ces divers mécanismes sont schématisés dans la Figure 1. Il est à l'heure actuelle impossible de dire quelle est l'importance de chaque mécanisme dans l'histoire naturelle de la neuropathie et à quel niveau interviennent les facteurs génétiques et nutritionnels [11-14].
DESCRIPTION
CLINIQUE
Il est plus juste de parler des neuropathies diabétiques que de la neuropathie diabétique périphérique tellement sont diverses les manifestations neurologiques observées.
Etude analytique
Elle permet de distinguer les troubles sensitifs, moteurs, des anomalies des réflexes, des troubles trophiques, et l'atteinte des paires crâniennes.
Les troubles sensitifs sont avant tout subjectifs. Les douleurs constituent la plus fréquente des manifestations nerveuses:
La topographie des douleurs peut être très variée: limitée à un territoire de type radiculaire ou tronculaire (crural, sciatique, fémoro-cutanée, intercostal, cervical...) ou atteignant plusieurs territoires simultanément ou successivement. Elles prédominent aux membres inférieurs. Lorsqu'elles sont intenses, ces douleurs sont parfois associées à une anorexie, à un syndrome dépressif, conduisant à une perte de poids importante malgré le bon équilibre du diabète (forme cachectisante).
Les troubles de la sensibilité objective sont souvent au second plan:
Les troubles moteurs - Leur fréquence est nettement moindre que celle des troubles sensitifs, le plus souvent l'examen du diabétique ne les met pas en évidence; parfois ils se réduisent à un déficit discret dans le territoire des névralgies. Cependant de véritables paralysies, flasques, amyotrophiantes, parfois avec fasciculation peuvent s'observer soit dans des territoires localisés (quadriceps, loge antéro-externe), soit de façon plus diffuse, principalement à la racine des membres (amyotrophie diabétique proximale). Au niveau des membres supérieurs l'atteinte est particulière: l'atrophie intéressant les premiers muscles de la main (ler interosseux, éminence thénar, éminence hypothénar) de façon bilatérale et symétrique. Elle touche plus volontiers les sujets de sexe masculin avec intoxication alcoolique. Les diagnostics différentiels de la neuropathie diabétique amyotrophiante sont l'hyperthyroidie, la maladie de Cushing, la myasthénie, la maladie de Guillain Barré, les syndromes paranéoplasiques, l'alcool et les neuropathies amyloïdes.
L'aréflexie achilléenne, est fréquente dans la neuropathie diabétique, presque toujours bilatérale. L'aréflexie rotulienne moins fréquemment constatée est également bilatérale. Toutefois elle peut être unilatérale en cas d'association à une névralgie crurale. Les autres réflexes ostéo-tendineux sont en règle générale conservés.
L'atteinte des nerfs crâniens entre dans le cadre des mononévrites. Le nerf facial (VII), le grand hypoglosse (XII) et surtout les nerfs oculo-moteurs (IV et III) sont le plus volontiers intéressés. Les paralysies oculo-motrices sont habituellement précédées de douleurs unilatérales pendant une durée de quelques jours dans le territoire du trijumeau (branche ophtalmique en particulier) et suivi de l'installation rapide d'une diplopie. L'atteinte est généralement unilatérale, mais il existe des formes récidivantes et alternantes. La régression est habituellement totale en I'espace de 6 à 12 semaines, mais des récidives peuvent s'observer. Le diagnostic différentiel principal est l'anévrisme vestigial de la carotide interne.
Plusieurs classifications ont été proposées pour répondre au polymorphisme clinique. Dans la classification de Brown et Asbury [15] que nous reprendrons, on distingue 3 entités: les neuropathies distales et symétriques, les neuropathies symétriques proximales motrices, les neuropathies focales et multifocales.
Les neuropathies distales et symétriques représentent 90 % des neuropathies périphériques. Elles se caractérisent par une atteinte bilatérale et symétrique débutant à l'extrémité distale des membres inférieurs pour gagner de branche en branche d'autres territoires dans un sens ascendant. La polynévrite se manifeste le plus souvent par des paresthésies et des dysesthésies (fourmillements, brûlures, picotements, sensations de chaud et de froid...). Les symptômes sont fonction des fibres atteintes. Les petites fibres non myélinisées sont les premières à être touchées et correspondent à la perte de la sensibilité thermique et douloureuse. L'atteinte des fibres moyennes et grosses, myélinisées, correspond à la perte de la sensibilité vibratoire, du tact fin, de la sensibilité proprioceptive (sens positionnel du gros orteil) et à l'abolition des réflexes ostéo-tendineux. L'atteinte des fibres myélinisées explique la diminution de la conduction nerveuse. Classiquement on distingue:
Les neuropathies symétriques proximales motrices - elles se caractérisent par l'installation insidieuse et progressive sur plusieurs semaines ou mois d'une faiblesse et d'un déficit musculaire intéressant plus particulièrement la racine des membres inférieurs et notamment les quadriceps; elles sont parfois associées à des manifestations douloureuses au niveau des cuisses, sans trouble de la sensibilité objective. L'étude analytique de la force musculaire peut relever une certaine asymétrie du déficit moteur. Les réflexes rotuliens sont absents ou faibles. Cette forme de neuropathie périphérique touche surtout les sujets âgés atteints de diabète non insulino-dépendant. Il existe fréquemment une protéinorachie. L'électrophysiologie permet d'affirmer l'atteinte neurogène éliminant de ce fait une myopathie.
Les neuropathies focales et multifocales - elles sont à l'origine d'un déficit neurologique correspondant au territoire d'un seul tronc nerveux (mononeuropathie) ou à plusieurs troncs nerveux (mononeuropathie multiple). Elles réalisent des tableaux hyperalgiques pouvant atteindre le nerf crural, le nerf fémoro-cutané, le nerf sciatique, ou encore le plexus lombaire. La phase d'installation est généralement rapide, réalisant un tableau hyperalgique en quelques heures à quelques jours. Un déficit musculaire est souvent associé. L'atteinte des nerfs crâniens déjà évoquée entre dans le cadre d'une mononeuropathie et a déjà été traitée.
A part, nous citerons l'apparition de neuropathies hyperalgiques chez des sujets atteints de diabète non insulino-dépendant dans les 5 semaines suivant le début d'une insulinothérapie [16]. Les vitesses de conduction étaient normales, de même que la densité des fibres myélinisées et non myélinisées. Les biopsies nerveuses montraient des anomalies vasculaires à type de néo-vaisseaux qui faisaient évoquer des lésions de rétinopathie proliférante et suggéraient une ischémie de l'endonèvre. Il est probable que des anomalies vasculaires de l'endonèvre soient responsables des douleurs observées au cours de la neuropathie diabétique.
Enfin, il faut également faire une place à part aux fibromyosites diabétiques ainsi qu'aux syndromes canalaires. Ces derniers correspondent à une atteinte isolée d'un nerf périphérique au niveau d'un défilé (par exemple le syndrome du canal carpien). Ces syndromes canalaires sont deux fois plus fréquents dans la population diabétique que dans la population générale. Les nerfs les plus fréquemment concernés étant le médian, le radial, le fémoral et le péronier latéral.
Une classification établie par le groupe de neuropathie de l'EASD (Neurodiab) (Tableau I) résume ces principales données, les principaux diagnostics différentiels étant évoqués (Tableau II).
LÉSIONS
ANATOMO-PATHOLOGIQUES DES FIBRES NERVEUSES
Il est établi que les lésions observées prédo-minent à la partie distale des nerfs des membres inférieurs, sachant que l'on rencontre des fibres en dégénérescence axonale et des fibres présentant des lésions de démyélinisation segmentaire.
Cette démyélinisation qui ne semble pas relever d'un mécanisme unique, pourrait être la conséquence d'une altération de la cellule de Schwann ou d'une perturbation des rapports entre l'axone et la dite cellule. Il existe de plus une raréfaction axonale pouvant intéresser préférentiellement certaines catégories de fibres. La dégénérescence axonale est loin d'épargner les fibres amyéliniques. Dans le syndrome des petites fibres, leur atteinte est extrêmement sévère, plus marquée même que celle des fibres myéliniques. Dans les anomalies fréquemment rapportées figurent également les épaississements des membranes basales des capillaires laissant supposer que les lésions nerveuses périphériques observées dans le diabète seraient en partie tout au moins de nature ischémique.
LES EXPLORATIONS
PARA-CLINIQUES
Ils représentent un prolongement de l'examen clinique standard:
La recherche de troubles de sensibilité vibratoire - La démyélinisation entraîne un dysfonctionnement de la conduction rapide, une altération de la sensibilité discriminative. Les tests proposés pour chercher ces anomalies sont:
Recherche d'anomalies de la sensibilité thermique - Les fibres nerveuses véhiculant la sensation de froid sont très peu myélinisées, celles véhiculant la sensation de chaud ne sont pas myélinisées. L'atteinte des 2 sensations n'est pas toujours associée, pour certains dans le diabète prédominerait l'altération de la sensation au froid. L'étude de la sensibilité thermique renseigne donc sur les atteintes axonales.
Sensibilité tactile - On détecte les seuils tactiles généralement sur le dos du gros orteil.
Le principe de ces examens repose sur la stimulation des fibres périphériques et le recueil de l'influx sur le trajet de l'influx. Les paramètres mesurés sont:
L'aspect pratique: la pratique de ces mesures n'est pas douloureuse, mais jugée désagréable par la grande majorité des patients. Elle nécessite un appareil particulier et un médecin ou un technicien formés spécialement. L'interprétation des résultats n'est pas élémentaire, en effet, il existe une variation des paramètres en fonction de l'âge et de la taille du patient (des équations correctri-ces ont été établies), de la température cutanée, l'abaissement de la température diminue la vitesse de conduction et augmente l'amplitude du potentiel. L'équilibre glycémique influence également les résultats. La reproductibilité de la technique est médiocre.
La biopsie neuromusculaire ne peut être réalisée que dans des services très spécialisés: la biopsie nerveuse porte généralement sur le nerf sural. Il existe de façon constante une diminution de la densité des fibres nerveuses avec au niveau du muscle des signes de dénervation. Les lésions intéressent les fibres non myélinisées ainsi que les fibres myélinisées. Dans les neuropathies sensitivo-motrices il semble que l'atteinte prédomine sur les fibres de gros calibres. La biopsie neuromusculaire est surtout utile pour exclure d'autres causes de neuropathies comme la sarcoïdose ou une granulomatose [17].
Celle-ci peut être réalisée dans le but d'éliminer un auhe diagnostic neurologique. Il faut à cet effet savoir qu'au cours du diabète une élévation de la protéinorachie est habituellement observée; en cas de neuropathie symptomatique, les chiffres vont se situer entre 0,45 et 1 g/l.
LES MOYENS
THÉRAPEUTIQUES
Le traitement de la neuropathie diabétique périphérique compte 3 volets: l'amélioration du contrôle glycémique; le traitement symptomatique; le traitement bloquant les mécanismes impliqués dans la physiopathologie de la neuropathie.
Amélioration du contrôle glycémique- C'est à l'heure actuelle le seul traitement spécifique de la neuropathie. Chez le DNID, I'amélioration du contrôle métabolique n'implique pas nécessairement une insulinothérapie. Celle-ci ne sera envisagée que si l'objectif glycémique n'est pas atteint. En effet, il a été montré que l'insulinothérapie peut aggraver voire induire une neuropathie douloureuse dans certaines circonstances [16].
Le traitement symptomatique - Il est fondamental de faire comprendre au diabétique qui présente une neuropathie douloureuse que l'évolution est en général favorable mais qu'il faut être patient... Le traitement symptomatique repose sur l'utilisation de plusieurs médications:
Traitement à visée physiopathologique -
EN PRATIQUE, COMMENT
PROCÉDER
Comment dépister la neuropathie diabétique - Le diagnostic de neuropathie repose sur l'interrogatoire à la recherche de douleurs, dysesthésies ainsi que sur l'examen objectif: percussion des réflexes, recherche de troubles de l'équilibre, atteinte de la sensibilité vibratoire et anesthésie thermo-algique. Dans le cadre de cet examen neurologique, on rappellera quelques notions cliniques élémentaires.
L'épreuve du pic touche: il ne faut pas utiliser une aiguille mais plutôt un cure-dent. La question posée doit être " est-ce douloureux " et non " est-ce que vous le sentez ". Pour analyser le toucher, un coton est le mieux adapté. L'analyse du site distal doit être comparée à celle d'un site proximal. La sensibilité vibratoire s'étudie sur le gros orteil à l'aide d'un diapason gradué à 128 HZ.
Quels sont les pièges par excès à éviter ? La constatation d'une neuropathie distale et symétrique tout particulièrement dans sa variété sensitive qui représente 90 % des neuropathies est immédiatement attribuée au diabète lorsqu'on la constate chez un sujet suivi depuis plusieurs annces pour un diabète insulino-dépendant ou non insulinodépendant. Le diagnostic dans un tel tableau parait évident au point tel que l'on peut omettre de rechercher les autres étiologies de neuropathie. Une telle enquête est nécessaire malgré le caractère évident du tableau clinique (Tableau II).
En contrepartie, certaines erreurs par défaut sont lourdes de conséquences. Ainsi, alors que la neuropathie diabétique est indiscutable, certains facteurs aggravant existent, accessibles à la thérapeutique.C'est le cas du canal lombaire étroit, d'une épine irritative rachidienne en particulier lorsque la neuropathie s'accompagne de sciatique paralysante, de facteurs métaboliques aggravant, en particulier l'alcool.
Quand faut-il faire appel au neurologue ? Dès qu'il existe un doute diagnostique. Tels sont les cas représentés par:
L'un des cas les plus difficiles rencontré nécessitant une coordination étroite entre le diabétologue et le neurologue est représenté par les neuropathies quel que soit leur type, sans étiologie précise, et pour lesquelles dans l'enquête étiologique ont été mises en évidence les anomalies de la tolérance au glucose lors d'une hyperglycémie provoquée par voie orale. Faut-il relier les 2 phénomènes ? s'agit-il d'une association fortuite ? c'est un problème toujours délicat à résoudre. L'épreuve du temps et la surveillance à intervalles réguliers du patient par des examens complémentaires à la recherche d'une cause générale, l'évolution spontanée du trouble dans un sens aggravant ou à l'inverse favorable pourront aider à répondre à la question.
Quand le diabétologue doit-il demander les explorations neurophysiologiques ? Il n'a pas à le faire. Ces examens doivent être prescrits par le neurologue lorsque celui-ci aura été consulté pour un cas difficile et lorsqu'il juge ces explorations nécessaires. Nous avons souligné en effet le caractère approximatif des mesures réalisées, d'où le caractère limitatif de ces explorations. Par ailleurs, la grande majorité des neuropathies ne pose pas de problème majeur quant à leur reconnaissance, et les seules données de l'examen clinique sont suffisantes.
Pour l'instant, il n'existe aucune médication à visée symptomatique qui ait fait la preuve de son efficacité associée à son innocuité. On peut fonder des espoirs pour l'avenir sur l'acide alphalipoique, si les futures études cliniques confirment les premières données.
Tous les moyens doivent être utilisés pour obtenir un équilibre glycémique aussi satisfaisant que possible: adaptation de l'insulinothérapie dans le diabète de type I, en proposant un schéma optimisé comme le souligne l'étude du DCCT. Adaptation du régime, activité physique régulière si l'état le permet et meilleure adaptation des médications hypoglycémiantes pour réduire l'hyperglycémie chez le diabétique non insulino-dépendant.
En fait, on aura surtout à répondre en premier lieu à la principale doléance du patient: calmer sa douleur. Bien évidemment on ne résistera pas à la nécessité de prescrire des vitamines du groupe B. En général les vitarnines B1 se révèlent assez peu efficaces. Très vite, dans les neuropathies sensitives on peut être conduit à propo-ser les unes après les autres certaines médications. Il n'y a aucune loi établie, chacun a ses recettes qu'il croit supérieures aux autres, certains sont des inconditionnels de la fluvoxamine (Floxyfral®) à la posologie de 100 mg/j. D'autres n'hésiteront pas à utiliser le clonazepam (Rivotril®) sous forme de comprimés à 2 mg sur une base de 0,05 à 0,1 /kg et par jour, soit dans les formes sévères par 1 ampoule à 1 mg par voie intraveineuse lente pouvant être renouvelée 3 à 4 fois dans les 24 h.
D'autres traitements anti-algiques évoqués au chapitre des moyens thérapeutiques peuvent être utilisés en cas d'inefficacité, en particulier la Carbamazépine (Tegretol®).
En fait, l'un des points les plus importants à retenir est que ce phénomène va le plus souvent s'éteindre avec le temps et qu'il faut chercher à garder toute la confiance du patient en lui précisant ceci.
La place de l'insulinothérapie peut se discuter dans le cas de la neuropathie diabétique lorsqu'elle est observée chez un diabétique non insulino-dépendant. Il semble montré en effet dans les études épidémiologiques récentes que l'insulinopénie est un facteur aggravant. On est donc tenté en cas de déséquilibre relativement important de placer les sujets atteints de DNID sous insuline. C'est une éventualité mais on rappellera l'existence de neuropathies hyperalgiques observées chez les diabétiques non insulino-dépendants [16] dans les 5 semaines qui suivent le début d'une insulinothérapie.
Enfin, lorsqu'il y a une perte de perception sensitive et qu'il n'y a pas de douleur, le problème est de prévenir la survenue de lésions des pieds, d'où la nécessité d'une consultation multidisciplinaire qui peut aboutir à la prescription de chaussures orthopédiques.
CONCLUSION
Le dépistage de la neuropathie périphérique fait partie du bilan périodique annuel du diabétique. Il repose sur l'examen clinique et non sur des tests électrophysiologiques. Une collaboration avec le neurologue est utile dans les formes de neuropathies très douloureuses afin d'améliorer la prise en charge thérapeutique, elle est fortement conseillée dans les formes atypiques pour confirmer le diagnostic. L'amélioration au cours des dernières années des connaissances des mécanismes physiologiques de la neuropathie diabétique a permis le développement de nouvelles thérapeutiques efficaces chez l'animal dont l'intérêt reste à démontrer chez l'homme par des études prospectives suffisamment longues et basées sur des critères cliniques précis. Dans l'attente, l'utilisation des antalgiques simples relayés éventuellement par des anti-inflammatoires non stéroidiens et des antalgiques majeurs peut s'avérer nécessaire.
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TABLEAU I. Classification de la neuropathie périphérique diabétique (NPD).
TABLEAU II Diagnostics différentiels de la neuropathie diabétique