DYSLIPIDEMIES DU PATIENT DIABETIQUE
1995

J.M. BRUN, P. DROUIN, F. BERTHEZENE, B. JACOTOT, D. POMETTA
Texte établi par le comité d'experts ci-dessus et validé par les membres des conseils d'administration et scientifiques de l'ALFEDIAM

La gravité, la précocité et la fréquence des complications cardiovasculaires, en particulier coronariennes sont très nettement augmentées chez les diabétiques, me chez les femmes avant la ménopause.

De nombreux facteurs prédisposent les diabétiques à l'athérosclérose, ce sont l'hypertension artérielle, l'obésité abdominale, l'hyperglycémie et l'existence d'une néphropathie dès le stade de la microprotéinurie. Les anomalies lipidiques sont toutefois l'un des éléments des plus importants, d'autant que les facteurs précédents ont tous des interactions avec le métabolisme des lipoprotéines La dyslipidémie, en particulier l'hypertriglycéridémie, peut en outre exagérer les phénomènes de thrombose. La combinaison de ces différents facteurs chez un même malade et/ou un éventuel tabagisme surajouté se traduisent par une exagération quasi exponentielle du risque vasculaire.

Le contrôle des anomalies des lipoprotéines plasmatiques chez le diabétique est l'un des objectifs thérapeutiques primordiaux dans la prévention des complications cardiovasculaires de celui-ci.

LES ANOMALIES LIPIDIQUES CHEZ LE DIABETIQUE

Anomalies quantitatives des lipoprotéines plasmatiques.

Chez le diabétique insulinodépendant bien contrôlé, le cholestérol total et les triglycérides sont généralement normaux, ou à la limite supérieure de la normale. Le HDL - cholestérol est normal ou légèrement augmenté. Les diabétiques insulinodépendants déséquilibrés peuvent avoir des taux de cholestérol et de triglycérides augmentés. Le diabétique non insulinodépendant a le plus souvent des triglycérides augmentés et un HDL-cholestérol bas, notamment la fraction HDL2, le LDL-cholestérol est normal ou légèrement augmenté. Des anomalies similaires sont observées chez les intolérants au glucose et parfois chez les obèses, mais les obèses diabétiques ont des anomalies lipidiques beaucoup plus nettes que les obèses non diabétiques. Les taux élevés de triglycérides sont corrélés au taux bas de HDL-cholestérol, au degré d'obésité centrale ou abdominale et à la glycémie. L'amaigrissement permet une diminution nette des taux de triglycérides. Il ne semble pas y avoir de différence importante des taux de Lp (a) entre les diabétiques et les sujets non diabétiques.

Anomalies qualitatives de composition et de distribution des lipoprotéines plasmatiques.

Les diabétiques mal équilibrés, en particulier les diabétiques non insulinodépendants, ont une augmentation des VLDL de grande taille, riches en triglycérides, une augmentation des lipoprotéines de densité intermédiaire, une modification de la composition des LDL qui sont denses et de petite taille. La structure des HDL est modifiée avec en particulier un enrichissement du contenu en triglycérides, un appauvrissement en ApoAl, une augmentation des rapports cholestérol/protéines, -cholestérol/ApoAl et phospholipides/ApoAl. Les études expérimentales ont montré par ailleurs que les lipoprotéines sont modifiées par des phénomènes de glycation, d'oxydation, de formation de produits avancés de glycosylation et par des phénomènes d'agrégation. Les LDL oxydées et glyquées ont in vitro une clairance réduite de 10 à 25 %, leur épuration par les macrophages est responsable de la formation de cellules spumeuses qui initient le processus d'athérogénèse. Les anomalies lipidiques du diabèéte non insulinodépendant semblent faire partie intégrante d'un syndrome d'insulinorésistance. Les mêmes anomalies sont retrouvées chez les sujets insulinorésistants non encore diabétiques. Ces sujets ont un excès de graisse intra-abdominal, une augmentation de leur production de VLDL par augmentation du flux des acides gras libres et du glucose, leur activité lipoprotiéne-lipase et héptique-lipase est diminuée, leurs triglycérides sont élevés, leur HDL est bas par augmentation de la clearance et par augmentation du transfert de cholestérol ester sur les particules riches en triglycérides. Leur LDL sont petites et denses.

BILAN INITIAL SOUHAITABLE CHEZ TOUT DIABETIQUE

Appréciation de l'équilibre glycémique : glycémie à jeun, glycémie postprandiale, hémoglobine Alc (glyquée).

Bilan lipidique: aspect du sérum, concentration de cholestérol total, de triglycérides, d'HDL-cholestérol par une méthode de précipitation (phosphotungstate). Le LDL cholestérol sera calculé selon la formule de Friedwald (LDL cholestérol = cholestérol total - HDL cholestérol- (triglycérides/5) dans laquelle les concentrations sont exprimées en g/l. Cependant, en cas d'hypertriglycéridémie supérieure à 3 g/l, cette formule n'est plus utilisable.

Evaluation clinique du risque vasculaire : antécédents familiaux, sédentarité, tabagisme, index de masse corporelle (poids/taille2), période ménopausique chez la femme, rapport taille/hanche, tension artérielle. Dosage de la microalbuminurie.

GUIDE D'INTERVENTION

Les principes ne sont pas différents de ceux de la population générale, mais du fait du haut risque vasculaire chez les diabétiques, les modalités d'intervention sont globalement plus énergiques:

- bon équilibre du diabète,
- arrêt du tabac et prévention chez l'adulte jeune non encore fumeur,
- amaigrissement pour se rapprocher du poids idéal,
- strict contrôle de l'hypertension artérielle (les inhibiteurs de l'enzyme de conversion et les antagonistes du calcium sont particulièrement recommandés),
- un taux de LDL-cholestérol supérieur à 1,30 g/l (3,36 mmol/l), un taux de triglycérides supérieur à 1,5 g/ (1,7 mmol/l) et un taux de HDL-cholestérol inférieur à 0,40 g/ (1,0 mmol/l) chez la femme ou à 0,35 g/l (0,9 mmol/l) chez l'homme, nécessitent une prise en charge. Ces dosages devront toutefois être répétés à trois ou quatre semaines d'intervalle, avant de décider d'une intervention thérapeutique.

Toute intervention commencera par des mesures diététiques et la reprise d'un exercice physique

- Le régime est hypocalorique s'il existe un surpoids. Il est semblable à celui des hyperlipidémiques non diabétiques en limitant l'apport en glucides à 50-55 % de l'apport calorique total. Les sucres simples et l'alcool sont interdits, mais tolérés en faible quantité au cours des repas, chez le diabétique non hypertrigycéridémique de poids normal. L'apport en graisse saturée est inférieur à 10 % de l'apport calorique et l'apport en cholestérol inférieur à 300 mg/jour.
- La reprise d'une activité physique fait partie de la prise en charge des anomalies lipidiques. Un bilan des complications et de l'état cardiovasculaire est toutefois nécessaire avant la mise en route d'un programme d'exercice physique.

Contrôle glycémique

Les anomalies lipidiques accompagnent surtout les diabètes déséquilibrés. Elles sont souvent très améliorées par un traitement efficace de l'hyperglycémie. Chez les diabétiques insulinodépendants en acidocétose, il peut exister une hypertriglycéridémie majeure qui s'améliore très rapidement grâce à une insulinothérapie adéquate. Chez le diabétique non insulinodépendant, le traitement de l'hyperglycémie améliore les troubles lipidiques mais souvent de façon incomplète. L'amélioration de l'insulinorésistance, par le biais de l'amaigrissement, est la meilleure approche.

Ainsi le premier traitement des dyslipidémies du diabétique doit être l'optimisation du contrôle glycémique grace au régime, à l'activité physique et si nécessaire aux antidiabétiques oraux (sulfamides ou biguanides) et/ou à l'insulinothérapie. Le choix entre ces indications dépendra du type de diabète. Si la glycémie est bien contrôlée et que les lipides plasmatiques restent élevés, il n'y a pas lieu de modifier le traitement du diabète. L'amaigrissement est par contre très efficace dans ce cas.

Le traitement hypolipidémiant

Si le résultat de l'adaptation du régime, de la reprise de l'activité physique et de l'amélioration de l'équilibre glycémique reste insuffisant après un délai de trois mois, il faut utiliser des hypolipidémiants. Bien que nous ne disposions pas d'étude d'intervention démontrant le bénéfice d'un tel traitement dans la prévention de la macroangiopathie diabétique, celui-ci peut être extrapolé à partir des données obtenues chez les patients hyperlipidémiques non diabétiques.

Quand les facteurs de risque sont nombreux ou dans le cadre d'une prévention secondaire, si la dyslipidémie est à l'évidence une forme génétique associée au diabète, le traitement hypolipidémiant pourra être d'emblée instauré car l'on sait que les mesures précédentes ne seront pas suffisantes pour atteindre les objectifs lipidiques.
Le choix de l'hypolipidémiant dépend essentiellement de l'anomalie lipidique observée :
-Les fibrates de deuxième génération sont efficaces et sont souvent le traitement de choix surtout dans les hyperlipidémies mixtes et les hypertriglycéridémies.
-Les inhibiteurs de l'HMG coenzyme A-réductase agissent plutôt sur le LDL-cholestérol mais peuvent aussi, à un moindre degré que les fibrates, diminuer le taux de triglycérides. Ils sont souvent indiqués également chez les diabétiques.
-Les résines ont tendance à augmenter le taux de triglycérides et sont le plus souvent contre-indiquées de ce fait chez le diabétique. Elles sont également contre-indiquées en cas de neuropathie digestive. Elles peuvent être utiles en association avec un fibrate ou un inhibiteur de l'HMG coenzyrne A-réductase (statine) chez les diabétiques ayant une hypercholestérolémie pure ou prédominante associée.
- Les anti-oxydants (Probucol, vitamine E) font l'objet d'études en cours, aucune recommandation formelle ne peut être retenue pour l'instant.
- La supplémentation en huile de poisson est susceptible d'abaisser le taux des triglycérides et peut améliorer d'autres facteurs tels que la réactivité plaquettaire et la viscosité sanguine. Son rôle délétère vis-à-vis de l'équilibre glycémique a été discuté, une élévation du LDL-cholestérol peut être observée. De nouvelles études à long terme chez le diabétique sont nécessaires avant de conseiller son utilisation.

OBJECTIFS LIPIDIQUES DE TRAITEMENT

TABLEAU 1. Objectifs lipidiques de Traitement.

* Chez les sujets jeunes aux antécédents d'AVC ou d'infarctus cet objectif peut être abaissé à 1 g/l. Ces objectifs peuvent à l'inverse être considérés avec nuance chez les sujets âgés à espérance de vie réduite. Lorsqu'il existe des anomalies lipidiques très importantes, témoignant d'une hyperlipidémie associée, il est le plus souvent utile d'adresser le malade à un centre spécialisé pour bilan diagnostique initial de l'hyperlipidémie et préciser en particulier les anomalies qualitatives. Les sujets qui ont un taux de triglycérides supérieur à 10 g/l ont un risque de pancréatite aiguë, ils nécessitent des mesures diététiques et thérapeutiques immédiates, en milieu spécialisé.

THEMES DE RECHERCHE A PROMOUVOIR DANS LES ANNEES A VENIR

- Etude des marqueurs génétiques du risque vasculaire chez le diabétique.
- Complément d'étude des anomalies qualitatives des lipoprotéines et de leur rôle athérogène chez le diabétique.
- Evaluation des stratégies diagnostiques de l'athérosclérose chez le diabétique tenant compte en particulier de l'ischémie silencieuse.
- Essai prospectif à long terme d'intervention thérapeutique, comparant l'efficacité des divers hypolipidémiants (intérêt de démontrer en particulier le bénéfice d'une réduction "agressive" du taux du LDL-cholestérol chez les diabétiques).
- Intérêt du traitement oestrogénique substitutif chez la diabétique en post-ménopause.

REFERENCES

Recommendations of the European Atherosclerosis Society prepared by the International Task Force for the Prevention of Coronary Heart Disease. Prevention or coronary heart disease : scientific background and new clinical guidelines. Nutr Metab Cardiovasc dis. 1992, 2, 113-156.

American Diabetes Association. Detection and management of lipid disorders in diabetes Diabetes Care 1993, 16, 28-834.

Howard BV. Lipoprotein metabolisrn in diabetes. Current Opinion in Lipidology 1994, 5, 216-220

Ziegler 0, Guerci B, Drouin P. Lipoprotein and diabetes. In.: Tchobroutsky G, Slama G, Assan R, Freychet P, Pradel, eds. Vascular complications of diabetes, Paris, 1994. 28-52.