NEUROPATHIE AUTONOME CHEZ LE DIABETIQUE
1997

Recommandations de l'ALFEDIAM

P. VALENSI (1), J.F. GAUTIER (2), G. AMARENCO (3), J.P. SAUVANET (4), M. LEUTENEGGER (5), J.R. ATTALI (6).

(1) Bondy. (2) Paris. (3) Aulnay-sous-Bois. (4) Paris. (5) Reims. (6) Bondy -Coordonnateur.

Texte établi par le comité d'experts ci-dessus (réuni les 24 et 25 novembre 1995 à Paris) et validé par les membres des Conseils d'Administration et Scientifique de l'ALFEDIAM.

Remerciements :
- à l'Institut Lipha pour son support financier.
- à Madame Anne-Marie DEL NEGRO pour son travail de secrétariat.

Adresse pour correspondance : J.R ATTALI - Service d'Endocrinologie-Diabétologie-Nutrition
CHU Jean Verdier - Université Paris Nord - 93143 BONDY
Tel (1) 48.02.65.80 Fax (1) 48.02.65.79

PREAMBULE

L'atteinte du système nerveux autonome au cours du diabète est associé à une mortalité accrue. Dans une grande étude prospective, il est apparu que la neuropathie autonome cardiaque (NAC) mise en évidence sur des anomalies des variations de fréquence cardiaque s'associait à un taux de mortalité à 10 ans de 29% alors que ce taux n'était que de 6 % chez les patients indemnes de NAC (1). En outre, la neuropathie autonome par certaines de ses manifestations patentes augmente la morbidité et altère le confort de vie.

La neuropathie autonome touche les petites fibres amyéliniques des systèmes sympathique et parasympathique. Quelques études nécropsiques effectuées chez des DID atteints d'une dysautonomie sévère ont mis en évidence des lésions au sein des ganglions sympathiques, du pneumogastrique et des troncs nerveux sympathiques (2), ce qui confirme les nombreuses études ultrastructurales, faites chez l'animal (rats rendus diabétiques par la Streptozotocine par exemple).

La physiopathologie de la neuropathie autonome diabétique est complexe, notamment en raison de l'atteinte de différents appareils qui peuvent être touchés de façon inégale et variable dans le temps et par l'insuffisance d'informations relatives à son histoire naturelle, d'autant que son évolution ne semble pas parallèle à celle de la Neuropathie Périphérique. L'essentiel des données est fourni par l'étude de la NAC. L'influence de l'équilibre métabolique est suggérée par sa mise en évidence précoce, le plus souvent avant celle des autres complications du diabète, par des données tranversales (3), et par l'effet favorable de l'équilibre optimisé du diabète de type 1 (4). Des facteurs immunologiques sont également proposés dans le diabète de type 1 (5). Les perturbations des épreuves autonomes cardiaques dans l'histoire du diabète de type 2 est aussi compatible avec le rôle joué par l'obésité chez ces patients, puisque de telles perturbations sont également rencontrées avec une grande fréquence chez l'obèse non diabétique (6).

La neuropathie autonome peut toucher le système cardio-vasculaire, le tractus digestif, le système uro-génital, le système sudoral et la motricité pupillaire (7). Elle peut être également incriminée dans certaines hypoglycémies non ressenties.

L'expression clinique peut être patente, parfois par des symptômes invalidants qui accroissent la morbidité. Elle est beaucoup plus souvent latente, mise en évidence par des examens de complexité variable.

Le diagnostic dans les formes patentes est délicat en raison du caractère non spécifique des symptômes et de l'atteinte souvent dissociée des différents organes. Au stade infraclinique, pour chaque système touché par la neuropathie autonome, différents tests sont proposés, inégaux quant à leur sensibilité, leur reproductibilité, leur interprétation physio-pathologique, la difficulté de leur réalisation et leur coût (8). En outre, la neuropathie autonome n'est pas spécifique du diabète et d'autres étiologies comme l'éthylisme chronique et l'insuffisance rénale peuvent être en cause.

L'interrogatoire et certains gestes cliniques simples qui devraient être pratiqués chez tous les diabétiques permettent parfois déjà de soupçonner une dysautonomie. Les épreuves complémentaires, qui exigent du temps et une grande rigueur, devraient être effectuées plus largement en milieu diabétologique spécialisé.

Peu de données épidémiologiques fiables sont à ce jour publiées, la difficulté de telles études étant liée au caractère non spécifique des symptômes, à la multiplicité et à la fiabilité des tests disponibles et à la nécessité d'une population de référence (en tenant compte de l'âge). Seules les informations sur la NAC sont valides et permettent de retenir une prévalence très élevée dans le diabète de type 2. Si la connaissance de l'histoire naturelle de la neuropathie autonome doit être enrichie, la mise en évidence d'une NAC chez de nombreux diabétiques de type 1 ou de type 2 dès le diagnostic du diabète, une fois passée la phase de grand déséquilibre glycémique, et sa très grande fréquence chez les patients ayant des complications microangiopathiques permettent de considérer que cette complication du diabète pourrait être un marqueur précoce de risque de microangiopathie.

Le traitement des manifestations dysautonomiques est pour l'essentiel symptomatique. Toutefois, pour certaines d'entre elles, une amélioration significative peut être obtenue par l'amélioration du contrôle glycémique (4). Les inhibiteurs de l'aldose réductase n'ont pas fait preuve à ce jour de leur efficacité. Des essais sont en cours avec l'acide gamma linolénique, un acide gras poly-insaturé en n-6, d'autres molécules sont en cours d'investigation.

Malgré l'absence de thérapeutique réellement satisfaisante, pour chacun des systèmes touchés par la neuropathie autonome, la sévérité des complications qui peuvent en résulter doit amener à les rechercher de façon systématique. A quelle fréquence et selon quelles modalités rechercher ces atteintes et en évaluer les conséquences ? Cette question a été abordée par le comité d'experts et les réponses que nous apportons sont indicatives et nécessitent d'être confortées par des études prospectives. Nous envisagerons successivement la neuropathie autonome du système cardio-vasculaire, du tractus digestif, de la vessie, des organes sexuels, de la pupille, des glandes sudoripares et enfin le problème des hypoglycémies non ressenties.

LA NEUROPATHIE AUTONOME CARDIO-VASCULAIRE

Au stade infra-clinique, la NAC est une complication très fréquente, retrouvée selon les séries chez 20 à 70 % des diabétiques. Elle survient précocément, affectant près de 10 % des patients atteints d'un diabète de type 1 récent et environ 6% des patients atteints d'un diabète de type 2 récemment diagnostiqué. Un des intérêts majeurs du dépistage de la NAC réside dans l'augmentation de la mortalité qui lui est attribuée par plusieurs séries prospectives (1). L'allongement du segment QT et la survenue d'arythmies ventriculaires pourraient être en cause dans certaines morts subites (9). En outre, les corrélations entre NAC et rétinopathie et sévérité de la néphropathie diabétique (10) suggèrent fortement que la NAC pourrait être un marqueur précoce de microangiopathie diabétique.

1) La NAC peut avoir une expression clinique patente.
L'hypotension orthostatique en est la manifestation la plus classique, parfois invalidante. Elle est définie par la baisse de la pression artérielle systolique d'au moins 30 mmHg et/ou de la pression artérielle diastolique d'au moins 20 mmHg après une minute d'orthostatisme.
L'infarctus du myocarde silencieux a pu être relié dans quelques cas à des lésions des fibres nerveuses autonomes issues du myocarde. Mais le lien entre NAC et le caractère silencieux de la cardiopathie ischémique, en particulier avant la survenue d'un infarctus, n'est pas établi de façon formelle.
La tachycardie permanente est une autre manifestation classique de la NAC. Cependant son authenticité est discutable à la lumière des enregistrements électrocardiographiques Holter sur 24 heures (11).
Des oedèmes des membres inférieurs peuvent également résulter de la dysautonomie, par levée du tonus sympathique vaso-constricteur périphérique.

2) La NAC est beaucoup plus souvent infra-clinique mise en évidence par des épreuves standardisées
De nombreuses méthodes ont été proposées pour explorer les variations de fréquence cardiaque et de pression artérielle dans les conditions de repos et dans des conditions dynamiques. Les plus fréquemment utilisées en raison de leur faisabilité et de leur reproductibilité (8,12) restent les cinq épreuves proposées par Ewing (tableau 1).

Tableau 1 : Batterie de cinq épreuves standardisées proposées par Ewing (8)

* Contre-indiquée en cas de rétinopathie sévère.

Pour les trois épreuves explorant le contrôle parasympathique, le résultat décroît physiologiquement avec l'âge et doit donc être interprété selon l'âge du patient. Les épreuves respiratoire et d'orthostatisme sont plus souvent perturbées que l'épreuve de Valsalva. La présence d'une NAC peut être affirmée de façon formelle sur deux tests perturbés. Si un seul test est perturbé, il s'agit d'une NAC débutante.
Quant aux épreuves sympathiques, leurs perturbations ne se rencontrent quasiment jamais indépendamment de perturbations parasympathiques. Rappelons que d'autres tests ont été proposés pour explorer la réponse tensionnelle : test au froid ou test d'accroupissement. L'analyse spectrale des variations de fréquence cardiaque et de pression artérielle permet également d'analyser le contrôle vagosympathique. Toutefois, cette technique n'est pas encore couramment disponible.
Compte tenu de sa valeur pronostique, il apparaît justifié de rechercher systématiquement une NAC chez tous les diabétiques, en recourant au moins à deux tests avec un cardiographe ordinaire: respiration profonde et orthostatisme. La recherche d'une NAC apparaît également justifiée pour permettre de rattacher à la dysautonomie des manifestations cliniques isolées (cardio-vasculaires patentes, digestives ou urogénitales) ou des hypoglycémies sans symptôme adrénergique.

3) - Apport du référent diabétologue :
Si un ou plusieurs tests autonomes cardiaques sont perturbés, il paraît utile de faire confirmer la dysautonomie par une équipe entraînée.
De même cette équipe est habilitée à faire le bilan complémentaire de la NAC :
- un allongement du segment QT sur l'ECG standard doit être recherché et si tel est le cas, un trouble du rythme ventriculaire paroxystique doit être dépisté par l'enregistrement ECG sur 24 heures ;
- un enregistrement ambulatoire de la pression artérielle peut être proposé dans la mesure où la baisse nocturne de la pression artérielle est souvent amortie s'il existe une neuropathie cardiaque, ce qui risque d'aggraver d'autres manifestations de la microangiopathie ;
- les médicaments susceptibles de favoriser l'apparition d'une hypotension orthostatique seront recherchés et si possible arrêtés ou remplacés ;
- la mise en évidence d'une NAC doit rendre particulièrement vigilant vis à vis de l'anesthésie générale et en particulier conduire à traiter préalablement toute infection broncho-pulmonaire, car le risque anesthésique serait alors majoré.

4) Traitement de la NAC
L'amélioration de l'équilibre glycémique apparaît souhaitable dans la mesure où elle se révèle capable de stabiliser et même d'améliorer les épreuves autonomes cardiaques. Les autres thérapeutiques basées sur une approche physio-pathologique n'ont pas fait preuve de leur efficacité.

Le traitement de l'hypotension orthostatique consiste d'abord à écarter les facteurs iatrogènes potentiels : suppression d'un régime désodé, éviction des diurétiques et de certains agents psychotropes, modification des heures d'injection d'insuline (dans la mesure où l'insuline est parfois en cause dans la chute orthostatique de la pression artérielle). Les méthodes physiques destinées à améliorer le retour sanguin au coeur, en particulier les bandes de contention, s'asseoir au bord du lit avant le lever, la natation peuvent être préconisées. La dihydroergotamine, un antagoniste alpha 2 adrénergique, peut être essayée en premier lieu. Le traitement médicamenteux le plus efficace est la prise de minéralo-corticoïdes : fludrocortisone à la dose de 100 à 300 µg/j. La midodrine (Gutron R), un agoniste alpha 1 adrénergique, peut être utile par son effet positif sur la constriction artériolaire et veineuse et sur les résistances périphériques. Le pindolol, un bétabloqueur doté d'une action sympathomimétique intrinsèque, est parfois efficace. L'octréotide, un analogue de la somatostatine, les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (tels que indométacine ou ibuprofène) et les antagonistes dopaminergiques comme le métoclopramide sont aussi susceptibles de corriger la baisse tensionnelle orthostatique post-prandiale chez les diabétiques (1). Il faut enfin mentionner que le traitement de l'hypotension orthostatique peut poser des problèmes délicats en cas d'hypertension associée.

5) Implications pratiques minimales de la détection d'une NAC
La mise en évidence d'une NAC doit conduire au minimum à
- mesurer la pression artérielle après 10 minutes de decubitus puis après une minute d'orthostatisme ;
- pratiquer un ECG standard annuellement à la recherche de signes de cardiopathie ischémique et d'un allongement du segment QT.
- être particulièrement attentif au dépistage des autres complications du diabète.

LA NEUROPATHIE AUTONOME DU TRACTUS DIGESTIF

La neuropathie autonome du tractus digestif touche l'oesophage, l'estomac, la vésicule, le colon et le sphincter anal. Les signes cliniques sont en général tardifs. Les tests utilisés pour conforter le diagnostic ne permettent pas de distinguer l'atteinte du sympathique de l'atteinte du parasympathique et le rôle des hormones. Il convient de distinguer l'atteinte du tractus supérieur représentée essentiellement par la gastroparésie, de l'atteinte du tractus inférieur.

A) La neuropathie du tractus digestif supérieur (13,14)

1 - Signes d'appel
La neuropathie du tractus digestif supérieur est suspectée devant des symptômes digestifs ou des excursions glycémiques importantes, fréquentes et rapides.
Les symptômes digestifs du tractus supérieur reflètent une atteinte oesophagienne (dysphagies, brûlures retrosternales, symptômes de reflux gastro-oesophagien) et/ou gastrique (anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdominales, ballonnements, distensions abdominales, sensation de satiété précoce ou de lenteur à la digestion). Exceptionnellement il existe une gastroplégie avec intolérance digestive totale.
Le déséquilibre glycémique qui évoque l'existence d'une gastroparésie associe de façon typique des hypoglycémies post-prandiales immédiates, des hyperglycémies à distance des repas du fait du retard d'absorption du bol alimentaire et un retard à la correction par voie orale d'une hypoglycémie pouvant être responsable d'un coma hypoglycémique.

2 - Données de l'examen clinique :
Elles sont assez modestes en règle. La distension abdominale avec le classique clapotage à jeun est un signe tardif de gastroparésie. L'examen doit écarter d'autre part une mycose buccale, un mauvais état dentaire, une hépatomégalie, une masse abdominale qui conduiraient à une prise en charge spécifique.

3 - L'apport du référent :
Lorsqu'il existe des signes digestifs, il est souhaitable de recourir en premier lieu à l'avis du gastro-entérologue et de réaliser une fibroscopie oesophago-gastrique afin d'éliminer un obstacle mécanique, une oesophagite, un ulcère gastrique ou une mycose. Si l'endoscopie se révèle négative, la vidange gastrique devra être explorée.
Lorsque le point d'appel est un déséquilibre glycémique, l'indication de l'étude de la vidange gastrique peut être posée par le diabétologue sans nécessiter de fibroscopie oesophagogastrique préalable.
La scintigraphie gastrique double phase est la méthode de référence, la plus précise et la plus physiologique, d'étude de la vidange gastrique. Dans la mesure où l'hyperglycémie aigüe ralentit la vidange gastrique, cet examen doit être effectué après quelques jours d'équilibre glycémique satisfaisant. Des marqueurs radioactifs sont incorporés dans des repas tests. La mesure de la radioactivité résiduelle à intervalles réguliers par une gamma caméra permet de quantifier la vidange gastrique (exprimée en temps de demi évacuation gastrique en minutes). Les radio- éléments les plus utilisés sont le technetium 99 m pour les solides et l'indium 111 pour les liquides.
En cas de gastroparésie, la scintigraphie gastrique montre un retard d'évacuation des solides et/ou un trouble à l'évacuation des liquides. L'évacuation gastrique des liquides peut être ralentie ou accélérée.
De plus la prévalence de la gastroparésie dans la population diabétique explorée par la scintigraphie gastrique varie de 30 à 60% selon les études. Environ 50% des patients qui présentent un ralentissement franc de la vidange gastrique ne se plaignent pas de symptôme. Parmi les symptômes digestifs, la sensation de satiété précoce semble le symptôme le plus prédictif de gastroparésie. Concernant les troubles de l'équilibre glycémique secondaires à une gastroparésie, aucune étude à notre connaissance n'a démontré de différence dans la vidange gastrique entre les patients présentant un diabète instable et/ou mal équilibré et les patients "témoins".
La mise en évidence d'une NAC apporterait un argument supplémentaire en faveur d'une dysautaunomie digestive.

4 - Traitement de la gastroparésie
Le traitement repose sur l'amélioration du contrôle glycémique et l'utilisation de molécules qui accélèrent la vidange gastrique. Le cisapride (Prepulsid ®) à la dose de 10 mg 4 fois par jour, qui bloque les récepteurs de la 5 hydroxytryptamine, est le traitement de première intention. La dompéridone et le métoclopramide, qui bloquent les récepteurs dopaminergiques, à la dose de 10 à 20 mg 4 fois par jour, représentent une alternative au cisapride. La dompéridone (Motilium ®, Peridys ®) présente l'avantage par rapport au métoclopramide (Primpéran ® ou Prokinyl LP ®) de ne pas avoir d'effet secondaire neurologique central. Si l'effet de ces trois molécules est modéré, le cisapride aurait une efficacité au long cours plus intéressante. La combinaison de plusieurs de ces produits n'a jamais été évaluée. L'érythromycine (750 mg/jour pendant quatre semaines), par son effet agoniste de la motiline, est un puissant accélérateur de la vidange gastrique. En cas de gastroplégie, une hospitalisation est nécessaire. Le traitement repose sur la mise au repos du tractus digestif et l'alimentation par voie parentérale et sur l'érythromycine à la dose de 3 mg/kg IV x 3 par jour.

5 - Implications sur l'éducation du patient
La mise en évidence d'une gastroparésie justifie la pratique plus étroite de l'auto surveillance glycémique, des essais de modification des horaires d'injections d'insuline, souvent la mise en route d'une "insulinothérapie intensive", et la réduction de la consommation de fibres alimentaires.

B) L'atteinte du tractus digestif inférieur (7)

1 - Signes d'appel
Les troubles de la motricité colique sont à l'origine de diarrhée ou de constipation. La constipation, plus fréquente que la diarrhée, est rarement rapportée spontanément par le patient mais souvent retrouvée à l 'interrogatoire. Le caractère impérieux, fréquemment nocturne et explosif de la diarrhée plaide en faveur de l'origine dysautonomique. Mais d'autres facteurs doivent être préalablement écartés. L'atteinte du sphincter anal est responsable d'incontinence.

2 - Exploration étiologique :
Une diarrhée d'apparition récente peut être en relation avec l'introduction d'un traitement par biguanides ou inhibiteurs de l'alpha-glucosidase. Une diarrhée chronique, surtout chez le DID doit faire rechercher une hyperthyroïdie ou une maladie coeliaque. Les caractères de la diarrhée ou la notion d'un alcoolisme chronique peuvent orienter vers une insuffisance pancréatique exocrine. Si cette enquête est négative, un bilan étiologique gastroentérologique de la diarrhée est justifié. Une cause infectieuse doit être envisagée mais les examens complémentaires dont la coproculture sont peu contributifs.

3 - Explorations complémentaires spécialisées
Ces explorations, radiographiques, endoscopiques ou fonctionnelles, peuvent être indiquées et entreprises conjointement par le diabétologue et le gastro-entérologue, guidées par l'orientation clinique. Si les résultats sont négatifs, le diagnostic de neuropathie digestive est très probable.

La mise en évidence d'une NAC peut, là encore, apporter un argument supplémentaire en faveur de l'origine dysautonomique d'une diarrhée ou d'une constipation chronique.

4 - Traitement
Devant une diarrhée chronique confirmée chez un diabétique, il est licite de soupçonner une cause infectieuse et de réaliser un test thérapeutique aux tétracyclines (1500 mg/j) pendant 2 à 4 semaines car les diarrhées motrices pures sont exceptionnelles.

Les traitements antidiarrhéiques habituels peuvent être utilisés à la demande : loperamide (Imodium ®) ou diphénoxylate (Diarsed ®). D'autres traitements ont été proposés : cholestyramine (Questran ®, une résine liant les sels biliaires), diphenylhydantoine (Dihydan ®, qui inhibe la sécrétion de certaines hormones digestives) ou clonidine (Catapressan ®, par son effet alpha 2 agoniste périphérique).

L'amélioration de l'équilibre glycémique (parfois au moyen d'une insulinothérapie "intensive" s'accompagne souvent d'une régression de la diarrhée.

5 - Implications sur l'éducation du patient
La constipation serait plus fréquente que la diarrhée. Les règles hygieno-diététiques sont à encourager et en particulier il faudra insister sur les auto-médications à éviter.

L'incontinence anale, conséquence de l'atonie du sphincter anal, est rare et tardive. Le traitement est difficile et repose sur la rééducation.

LA NEUROPATHIE VESICALE

La fréquence des troubles du contrôle vesico-sphinctérien est estimée entre 20 et 88% des patients, avec pour la plupart des séries un taux proche de 50%. Il n'existe aucune corrélation entre les troubles urinaires et le type ou la durée du diabète, l'âge du patient, l'existence ou non d'une neuropathie périphérique ou d'autres manifestations dysautonomiques.

La symptomatologie fonctionnelle est extrêmement variable suivant les mécanismes physiopathologiques des troubles. On peut ainsi distinguer le plus souvent une atteinte mixte touchant le système nerveux somatique (voies sensitives principalement) et une atteinte végétative où aussi bien le système sympathique que le système parasympathique peuvent être touchés.

1 - Signes d'appel
La classification du type de comportement vesico-sphinctérien sera formellement obtenue par les explorations urodynamiques, qui précisent le mode de réactivité vésicale soit dans le sens d'une hyperactivité, soit dans le sens d'une hypoactivité. Cependant, certains signes d'appels peuvent déjà orienter vers une vessie hypoactive ou une vessie hyperactive :

a) La vessie hypoactive, hypocontractile, hypoesthésique se caractérise par un trouble de la perception du besoin d'uriner qui est réduite et retardée, une diminution de la perception du passage uréthral des urines, une dysurie avec nécessité de poussées abdominales pour tenter de vider totalement la vessie, parfois une rétention chronique avec perception d'un résidu post-mictionnel par le patient.

b) Une vessie hyperactive s'exprime par un besoin beaucoup trop précoce, impérieux, avec un délai de sécurité réduit, aboutissant parfois à des mictions impérieuses avec fuites.

2 - Données de l'examen clinique
L'examen neurologique général n'est pas contributif. L'examen neuropérinéal ne retrouve pas d'anomalie corrélée aux désordres urinaires : notamment les troubles sensitifs périnéaux, l'hypotonie du sphincter anal au retrait du doigt intra-rectal, la diminution ou l'abolition des réflexes du cône médullaire (réflexe bulbo-caverneux, réflexe bulbo-anal), s'ils sont des éléments d'orientation en faveur d'une étiologie neurogène aux troubles vesico-sphinctériens, ne sont en rien pathognomoniques et peuvent même co-exister avec l'absence de troubles urinaires.

3 - Examens complémentaires.
Ils sont essentiels pour confirmer et caractériser les troubles vésicaux. Ils sont dominés par les explorations urodynamiques.

a) La débimétrie est un bon examen de dépistage. Une dysurie se traduit par une diminution du débit maximum minute et du débit moyen avec prolongation et aplatissement de la courbe.

Il faut néanmoins connaître l'existence de faux-négatifs (la faiblesse de la contractilité vésicale est compensée par l'hyper-pression abdominale qu'effectue le sujet), et de faux-positifs (les débimétries étant parfois difficiles à réaliser par les patients stressés devant l'appareillage et par la présence des examinateurs). Des débimétries répétées ou une débimétrie ambulatoire peuvent être proposées.

b) La cystomanométrie est l'examen de référence (16), permettant de monitorer les pressions intra-vésicales pendant le remplissage continu d'un fluide (eau ou gaz). Elle explore la sensibilité vésicale qui peut être diminuée voire abolie, la contractilité et l'activité vésicales, lors de l'analyse des phases de remplissage et de miction.

La cystomanométrie permet de classer la vessie :
- soit en vessie normale,
- soit en vessie hyperactive, définie par la présence de contractions désinhibées survenant à moins de 200 ml de remplissage et supérieures à 15 cm d'eau,
- soit encore en vessie hypoactive, hypo-réflectique, hypoesthésique à grande capacité.

c) La sphinctérométrie (étude des pressions uréthrales) a beaucoup moins d'importance dans l'exploration urodynamique des vessies diabétiques, mais peut parfois être utile pour préciser une hypertonie uréthrale de dénervation ou au contraire une insuffisance sphinctérienne, par lésion neurogène somatique associée importante.

d) Différents tests pharmacologiques peuvent être pratiqués suivant le type de vessie :
- test aux para-sympathicomimétiques directs : test à l'Urécholine de Lapidès, qui en cas de positivité constitue un argument supplémentaire pour le caractère neurogène de l'atteinte vésicale ;
- test aux anti-cholinergiques en cas de vessie hyperactive.

Ainsi l'exploration urodynamique permet d'apporter des arguments en faveur de l'étiologie neurogène aux troubles vésico-sphinctériens.

e) Les explorations neuro-physiologiques périnéales peuvent aussi contribuer à ce diagnostic.

L'électromyographie de détection des muscles du plancher périnéal permet de retrouver un processus neurogène périphérique dans les muscles du plancher périnéal (sphincter strié, muscles bulbo-caverneux) ; l'augmentation de la latence du réflexe bulbo-caverneux traduit une lésion sur l'arc réflexe nerf honteux interne - métamères S2, S3, S4 ; l'altération des potentiels évoqués somesthésiques corticaux du nerf pudendal témoigne d'une lésion sur les voies lemniscales à point de départ honteux interne ; les potentiels évoqués moteurs par stimulation trans-corticale magnétique peuvent aussi être altérés.

Les vitesses de conduction sensitives distales du nerf dorsal de la verge, ainsi que l'étude des latences distales des nerfs pudendaux, peuvent aussi être contributifs dans le sens d'une atteinte neurogène somatique sensitive associée.

Enfin, les réponses cutanées sympathiques périnéales restent à évaluer dans l'expertise des troubles vésico-sphinctériens des diabétiques.

f) L'échographie vesico-rénale est très utile pour dépister d'une manière strictement atraumatique un résidu post-mictionnel et juger de l'état de la vessie et du haut appareil.

g) L'urographie intra-veineuse, l'uréthro-cystoscopie, l'uréthro-cystographie rétrograde avec clichés per-mictionnels, sont discutés au coup par coup par l'urologue s'il existe un syndrome obstructif.

4 - Apports du référent :
Les troubles vésico-sphinctériens du diabétique une fois dépistés et caractérisés sont importants à prendre en charge, en raison de l'altération de la qualité de vie qu'ils impliquent et de la possibilité de complications purement "médicales" (vessie diabétique acontractile, hypoactive) favorisant la rétention chronique et ainsi les infections à répétition pourvoyeuses de pyélonéphrites et de septicémies, ou plus rarement un reflux et une dilatation de l'arbre urinaire.

L'existence d'une dysurie, d'une diminution de la sensation du besoin d'uriner, la perception d'une sensation de résidu post-mictionnel, l'existence d'infections urinaires fréquentes (plus de 2 par an) doivent faire pratiquer une échographie vésicale à la recherche d'un résidu.

Si un résidu est décelé, un bilan urologique est indispensable. Un des problèmes principaux des troubles vésico-sphinctériens des diabétiques est en effet l'existence de facteurs associés : un trouble mictionnel est le plus souvent multi-factoriel en raison de l'apparition rapide d'une hypertrophie bénigne de la prostate chez l'homme et de troubles vésico-sphinctériens inhérents aux grossesses, ou à une ménopause débutante chez la femme.

Cette symptomatologie intriquée doit faire systématiquement pratiquer
- un bilan urologique en cas de dysurie avec rétention chez l'homme,
- une exploration urodynamique si le bilan urologique est négatif ou s'il existe une suspicion de vessie hyperactive (mictions impérieuses avec fuites, pollakiurie),
- un bilan gynécologique.

5 - Le traitement des troubles vésico-sphinctériens
Il dépend du type de vessie, dont le mécanisme physiopathologique a été élucidé par l'exploration urodynamique.
Les vessies hypoactives peuvent bénéficier d'un traitement parasympathicomimétique direct (Urécholine) ou indirect notamment par l'ambenonium chlorure, un inhibiteur de la cholinesterase (Mytelase ®) ou par alphabloquant. Les autres substances essayées (métoclopramide par exemple) n'ont pas apporté la preuve de leur efficacité.
L'existence d'une vessie hyperactive conduit à un traitement parasympathicolytique anti-cholinergique, par l'oxybutynine (Ditropan ®), seul ou en association éventuellement aux inhibiteurs calciques ou aux antispasmodiques.

6 - Implications pratiques sur l'éducation du patient
En l'absence d'amélioration d'une vessie hypoactive par les moyens médicamenteux, devant une rétention chronique, la technique des auto-sondages est la meilleure des techniques, permettant de supprimer le résidu et d'empêcher les infections. Elle doit être rigoureusement enseignée au patient qui sera également informé de la nécessité de rechercher régulièrement une infection urinaire et que la surveillance de la glycosurie ne revêt alors plus aucune valeur.

LA NEUROPATHIE GENITALE

1 - Généralités :
Les troubles génitaux concerneraient 50 % des hommes diabétiques et 30 % des femmes diabétiques. Ils sont d'origine multifactorielle et lorsqu'une origine neurologique peut être invoquée, elle fait appel à une atteinte du système nerveux autonome et des nerfs somatiques.

Au plan physiopathologique, plusieurs facteurs peuvent être impliqués dans l'impuissance du diabétique :
- des facteurs psychogènes : très souvent présents mais rarement seuls en cause,
- une origine endocrinienne : hypogonadisme ou hyperprolactinémie (classiquement exceptionnels),
- une origine artérielle,
- une fuite veineuse,
- des facteurs iatrogènes,
- un alcoolisme chronique,
- un déséquilibre glycémique qui peut entraîner une impuissance "fonctionnelle", réversible avec le retour à un équilibre glycémique correct,
- une origine neuropathique, dysautonomique ou somatique.

2 - Signes d'appel :
Chez la femme, l'interrogatoire peut retrouver la notion d'une baisse des sécrétions vaginales et d'une anorgasmie.
Chez l'homme, il peut s'agir d'une éjaculation rétrograde qui peut être perçue par le patient ou décelée par la mise en évidence de spermatozoïdes à l'examen des premières urines émises après un rapport sexuel et dont l'inconvénient essentiel réside dans l'infécondité. Il s'agit surtout d'une baisse des capacités sexuelles (troubles de l'érection).
Le bilan d'une impuissance ne doit être entrepris que s'il s'agit d'une véritable impuissance depuis au moins trois mois, si le patient est demandeur et motivé, si l'équilibre du diabète est satisfaisant (HbA1c ne dépassant pas 8%), et après avoir écarté un facteur iatrogène ou alcoolique.

3 - Données d'examen clinique :
- Des signes en faveur d'une insuffisance gonadique primitive ou secondaire ou d'une hyperprolactinémie doivent être éliminés.
- Une origine artérielle peut être évoquée devant des signes cliniques d'artériopathie dont le diagnostic sera confirmé par la pratique d'un doppler ou d'un echo-doppler.
- L'origine dysautonomique peut être soupçonnée lorsque les troubles de l'érection s'associent à une neurovessie de type vessie hypoactive, mais cette association n'est pas constante. Là encore la mise en évidence d'une NAC pourrait apporter un argument supplémentaire.
- Une neuropathie somatique peut être envisagée devant une hypotonie musculaire périnéale.

4 - Les tests de première intention :
La première étape devant une véritable impuissance consiste à
- réaliser une fenêtre thérapeutique vis à vis des médicaments suspects, en particulier des anti-hypertenseurs, des psychotropes, des fibrates, des anti-H2 et évidemment des anti-androgènes et des estrogènes,
- convaincre de l'arrêt de l'alcool ;
- améliorer l'équilibre glycémique : cette démarche permet parfois une régression des troubles ;
- écarter une anomalie hormonale par les dosages plasmatiques de la testostérone, l'estradiol, la FSH, la LH et la prolactine : une origine endocrinienne conduirait à une exploration complémentaire et un traitement spécifique encadrés par un endocrinologue.

Après cette étape, un traitement oral simple par alphabloquant, par exemple alfuzosine (Xatral ®, Urion ®) ou nicergoline (Sermion ®) en plusieurs prises quotidiennes et une prise supplémentaire précoïtale, peut être proposé.

5 - La place du référent :
En cas d'échec, le patient doit être adressé à un centre expérimenté dans la prise en charge des troubles sexuels chez les diabétiques. Alors deux stratégies peuvent être proposées :

a) Soit la prise en charge multidisciplinaire incluant le concours de diabétologues, de psychologues et d'un laboratoire d'explorations fonctionnelles neurovasculaires ;

On pourra recourir :
- soit à la pléthysmographie pénienne nocturne réalisée au minimum deux nuits consécutives,
- soit à la même technique mais diurne sous stimulation sexuelle visuelle,

La présence d'érections normales en nombre, durée et qualité permet d'éliminer toute organicité. La moindre anomalie orienterait fortement vers un mécanisme au moins partiellement organique.

L'apport d'un psychologue sensibilisé aux troubles sexuels est essentiel, pour repérer un facteur psychogène et en préciser le mécanisme, sans omettre la pathologie du couple.

Si l'impuissance apparaît d'origine organique ou mixte, un bilan non invasif doit être envisagé en première intention :

- bilan neurologique comportant :
* la recherche d'une origine dysautonomique : (neurovessie, NAC....),
* la recherche d'une neuropathie génitale somatique par des explorations neurophysiologiques périnéales (mentionnées au chapître précédent) complétées par un électromyogramme des corps caverneux et la détermination des seuils de sensibilité thermique et vibratoire sur le dos de la verge (16,17).

- bilan artériel par l'echodoppler qui explore la circulation aorto-iliaque et hypogastrique et mesure les vitesses circulatoires des artères caverneuses.

b) Soit d'emblée un test thérapeutique consistant en l'injection intra-caverneuse de prostaglandines PGE1 (Caverject® , Edex®), moxisylyte (Icavex®) ou de papavérine (hors AMM). Ce test ne permet pas formellement de rapporter les troubles à une étiologie précise, mais conduit à proposer au long cours un traitement par auto-injections. Ce traitement ne pourra toutefois être proposé que par une unité présentant une structure d'accueil et offrant les moyens d'un soutien psychothérapique et d'une décompression en urgence des corps caverneux en cas de priapisme. Compte tenu de ce risque, la posologie doit être progressivement croissante et prudente.

Les autres moyens thérapeutiques : les "pompes à vide" qui provoquent un afflux sanguin et une érection représentent une alternative sans riques aux auto injections intracaverneuses et à la prothèse pénienne qui est d'indication très limitée chez les diabétiques.

6 - Traitement

a) Traitement de l'impuissance :
Si l'impuissance est d'origine neuropathique, les agents vaso-actifs intra caverneux sont très souvent efficaces et la "pompe à vide" peut être essayée, avant d'envisager la prothèse pénienne.

Si l'origine est psychogène pure ou prédominante, une thérapie adaptée (psychothérapie, relaxation) ou des drogues psychotropes peuvent être proposées. Un traitement alpha-bloquant per os apporte souvent une aide. Un traitement vaso-actif intra caverneux peut être proposé à titre de "starter" pour lever une angoisse d'échec.

Si l'origine est artérielle, les vaso-actifs intra caverneux sont parfois efficaces. Les techniques de revascularisation chirurgicales sont réservées aux lésions proximales et aux atteintes distales rebelles aux injections intra caverneuses. En cas d'échec de ces techniques, la "pompe à vide" ou la prothèse peut être discutée.

La rééducation périnéale par un kinésithérapeute qualifié est indiquée en cas d'hypotonie périnéale. Elle permet de retrouver un fonctionnement périnéal correct, notamment des bulbocaverneux, par une récupération du schéma corporel. Elle utilise l'électrostimulation et le bio-feedback.

b) Les éjaculations rétrogrades peuvent bénéficier d'un traitement par un agoniste alpha-1 comme la midodrine (Gutron ®).

c) Chez la femme se plaignant de sécheresse vaginale et d'anorgasmie, l'application locale de crèmes oestrogéniques peut être proposée. La rééducation périnéale peut être également indiquée.

La prise en charge des troubles sexuels chez les diabétiques reste très délicate, à la fois au plan diagnostique et thérapeutique. Il faut insister sur la nécessité d'obtenir la motivation des patients pour un meilleur équilibre glycémique et s'appuyer sur la prise en charge du couple.

ANOMALIES DE LA MOTRICITE PUPILLAIRE

1 - Signes d'appel
L'atteinte autonome de la motricité pupillaire peut induire un défaut d'adaptation à l'obscurité.

2 - L'examen clinique permet parfois de déceler l'anomalie de la motricité pupillaire :
- soit une altération de la dilatation pupillaire à l'obscurité, relevant d'une perturbation sympathique (18).
- soit plus rarement, une anomalie infra-clinique d'origine parasympathique de la contraction pupillaire.

3 - Tests diagnostiques :
Ces altérations seraient également des marqueurs précoces de neuropathie. Leur mise en évidence doit conduire à rechercher des signes cliniques et neurophysiologiques de neuropathie périphérique et d'autres signes de dysautonomie.

4 - Explorations complémentaires spécialisées :
Il s'agit d'explorations menées par des ophtalmologues expérimentés. La confirmation formelle et la quantification des anomalies de la motricité pupillaire peuvent être fournies avec une bonne reproductibilité par des moyens complémentaires comme la vidéo pupillographie ou les photographies des pupilles, en tenant compte de l'âge qui modifie les réponses à l'obscurité et à la lumière.

5 - Implications pratiques :
Bien qu'il n'existe pas de traitement spécifique connu, de tels troubles revêtent des conséquences pratiques. Il est nécessaire d'attirer l'attention du patient sur le risque de conduite automobile le soir et de marcher dans les endroits sombres. Une autre conséquence à connaître est l'impossibilité de dilater les pupilles par l'atropine.

L'ATTEINTE DU SYSTEME SUDORAL

1 - Signes d'appels
Les anomalies de la sudation peuvent se faire dans le sens d'une anhydrose ou d'une hyperhydrose.

a) L'anhydrose distale intéresse préférentiellement les extrémités des membres inférieurs qui sont sèches et, dans les cas sévères, la partie basse du tronc et les membres supérieurs. Elle s'associe à une réduction de la capacité thermorégulatrice et à des anomalies vasomotrices.

b) L'hyperhydrose (compensatrice, dissipatrice de chaleur) intéresse préfentiellement le visage et le tronc. Elle se traduit par des sueurs diffuses au début du repas, lors de l'exercice physique ou la nuit. Elles sont parfois déclenchées par l'ingestion de certains aliments (fromage, alcool, vinaigre).

2 - Examen clinique :
Ces anomalies de la sudation peuvent être mises en évidence par l'examen clinique incluant l'examen des pieds, et s'intègrent dans le tableau clinique du "pied diabétique" avec toutes ses conséquences.

3 - Apport du référent diabétologue :
La distinction entre certains accès sudoraux qui sont d'origine dysautonomique et des hypoglycémies peut être problématique. Une hospitalisation de nuit avec glycémies itératives, surtout dans les périodes d'hypersudation, peut être justifiée.

4 - Implications pratiques :
L'existence d'anomalies sudorales doit conduire à informer le patient du risque d'hyperthermie lors des grandes chaleurs, ainsi que du risque potentiel de lésions des pieds.

HYPOGLYCEMIES NON RESSENTIES

1 - Signes d'appel
Il s'agit d'hypoglycémies survenant sans perception des symptômes adrénergiques (sueurs, palpitations). Le seuil glycémique de réponse adrénergique est abaissé, de sorte que les symptômes neurovégétatifs surviennent non pas avant mais après les symptômes neuroglycopéniques (trouble de l'humeur, perte de concentration intellectuelle et de l'attention, troubles oculaires, fourmillements des extrémités, troubles du langage). Cette désensibilisation n'est pas, contrairement à ce qu'on a longtemps cru, secondaire à la neuropathie autonome, bien qu'elle soit plus fréquente chez les diabétiques âgés et lorsque le diabète est ancien. Elle semble surtout induite par la répétition des hypoglycémies elles-mêmes (19). Elle concerne les diabétiques de type 1 et se distingue de la neuropathie autonome classique par le fait que :

- les anomalies de réponse autonomique concernent seulement l'hypoglycémie alors qu'elles sont mises en évidence lors de différents stimuli s'il existe une NAC ;
- l'élévation de l'adrénaline en réponse à l'hypoglycémie y est notablement réduite et beaucoup plus modérément dans la NAC ;
- la neuropathie autonome ne provoque pas d'hypoglycémies iatrogènes excessives ;
- cette désensibilisation est réversible après quelques semaines ou mois d'évitement des hypoglycémies.

2 - Dépistage des épisodes d'hypoglycémie non ressentie :
Le diagnostic repose sur la survenue d'hypoglycémies biologiques parfois sévères sans signe neurovégétatif mais avec symptômes neuroglycopéniques, voire sans aucun signe clinique (désensibilisation globale).

3 - Diagnostic différentiel :
La distinction entre hypoglycémie sans perception des symptômes adrénergiques et absence de ces symptômes en relation avec une NAC peut s'appuyer sur :
- la mise en évidence d'une NAC par les épreuves appropriées ;
- la réversibilité des hypoglycémies non ressenties avec la suppression du cercle vicieux entretenu par les hypoglycémies iatrogènes itératives.

4 - Apport du référent diabétologue
Le diagnostic différentiel peut être aidé par le recours à une équipe ayant une bonne expérience des tests de NAC et des possibilités d'exploration de la réponse contre-régulatrice à l'hypoglycémie, et par l'hospitalisation de nuit.

5 - Implications thérapeutiques :
La survenue d'hypoglycémies non ressenties du fait d'une désensibilisation de la réponse adrénergique doit conduire à éviter l'insulinothérapie intensive, du moins transitoirement, alors qu'elle ne serait pas contre-indiquée en présence d'une NAC.

6 - Implications sur l'éducation du patient et de l'entourage :
Le patient doit être bien informé sur le risque hypoglycémique et la nécessité d'une pratique rapprochée de l'auto-surveillance glycémique. Une surveillance diabétologique plus étroite avec vérification lors de chaque consultation de l'adéquation de ses comportements, et la formation de l'entourage et du milieu professionnel au traitement de l'hypoglycémie, en particulier à l'injection du glucagon sont indispensables. L'entourage doit notamment être informé des symptômes d'alerte de l'hypoglycémie, de l'urgence du resucrage, de la fréquence du déni de l'hypoglycémie chez les diabétiques et donc de l'intérêt de la surveillance glycémique capillaire.

CONCLUSION

L'atteinte du système nerveux autonome induit de nombreuses manifestations cliniques qui par leur diversité et leur sévérité altèrent grandement le confort de vie et participent au mauvais pronostic de la maladie et à l'augmentation de la mortalité. C'est dire la nécessité de son dépistage précoce et de la recherche annuelle d'une dysautonomie par l'interrogatoire, l'examen clinique et quelques examens paracliniques simples. Des signes précoces de dysautonomie cardiaque et pupillaire devraient aussi être plus largement recherchés (Tableau 2).

Tableau 2 : BILAN DE LA NEUROPATHIE AUTONOME A REALISER ANNUELLEMENT CHEZ LES DIABETIQUES

PERSPECTIVES

Plusieurs points concernant la neuropathie autonome chez le diabétique restent à préciser.

1 - Quelle est sa place dans l'histoire de la maladie diabétique ?

2 - Quelle est la signification pronostique exacte des anomalies infracliniques, en particulier celle de la NAC dépistée par les épreuves standardisées ?

3 - La NAC a-t-elle bien une valeur de marqueur de risque des complications chroniques du diabète ?

REFERENCES

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19 - Cryer PE : Iatrogenic hypoglycemia as a cause of hypoglycemia associated autonomic failure in IDDM. A vicious cycle. Diabetes 41 : 255-260, 1992.